Manejo clínico da amenorreia

A amenorreia, caracterizada pela ausência de menstruação, é um sintoma comum que pode refletir diversas alterações fisiológicas ou patológicas no organismo feminino.

O manejo clínico exige uma abordagem cuidadosa e sistemática para identificar a causa subjacente, que pode variar desde disfunções hormonais até condições anatômicas ou fatores externos. Nesse contexto, o diagnóstico preciso é fundamental para direcionar o tratamento adequado, minimizar complicações e preservar a saúde reprodutiva da paciente.

Diferença entre amenorreia primária e secundária

Classifica-se a amenorreia em duas categorias principais: primária e secundária.

• Amenorreia primária: quando a menstruação ainda não ocorreu até os 15 anos de idade ou após três anos do início do desenvolvimento mamário (telarca).
• Amenorreia secundária: refere-se à interrupção dos ciclos menstruais por três meses ou mais em mulheres que antes apresentavam menstruações regulares, ou por seis meses ou mais naquelas que já menstruaram, mesmo que de forma esporádica.

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Principais causas de amenorreia

Para que o ciclo menstrual ocorra normalmente, é essencial que quatro estruturas funcionem de forma integrada: o hipotálamo, a hipófise anterior, os ovários e o trato de saída genital, que inclui o útero, o colo uterino e a vagina.

Portanto, qualquer falha anatômica ou funcional em um desses componentes pode impedir a menstruação. Nesse contexto, as principais causas da amenorreia podem ser organizadas em categorias gerais, incluindo:

• Problemas no trato reprodutivo.
• Falhas ou insuficiência ovariana.
• Disfunções do hipotálamo ou da hipófise.
• Alterações em outras glândulas endócrinas.
• Fatores fisiológicos naturais ou efeitos de medicamentos.

Anormalidades do trato de saída

As anomalias anatômicas podem causar amenorreia ao impedir o crescimento adequado do endométrio ou ao bloquear a saída do fluxo menstrual.

Entre as principais anormalidades do trato de saída estão:

• Agenesia mülleriana.
• Síndrome de insensibilidade androgênica completa.
• Sinequias intrauterinas (síndrome de Asherman).
• Hímen imperfurado.
• Septo vaginal transverso.
• Agenesia ou estenose do colo uterino.
• Agenesia vaginal.
• Hipoplasia ou aplasia congênita do endométrio.

A amenorreia primária é frequentemente associada a malformações congênitas do trato reprodutivo ou distúrbios do desenvolvimento sexual. Na síndrome de insensibilidade androgênica completa, por exemplo, há cariótipo 46,XY, resistência completa aos andrógenos, ausência de estruturas müllerianas e presença de genitália externa feminina com mamas desenvolvidas, mas sem útero e com vagina encurtada. Nesses casos, a manifestação costuma surgir na adolescência, com dor pélvica cíclica e ausência de menstruação, apesar do desenvolvimento puberal típico.

Já a amenorreia secundária pode ocorrer por causas adquiridas como, por exemplo, lesões endometriais graves provocadas por curetagens, infecções uterinas pós-aborto, pós-parto ou endometrite tuberculosa. Essas condições podem gerar cicatrizes e aderências intrauterinas, comprometendo a regeneração endometrial. Além disso, estenoses cervicais pós-procedimentos, radioterapia, neoplasias ou atrofia também podem bloquear o fluxo menstrual.

Distúrbios hipotalâmicos e hipofisários

O eixo hipotálamo–hipófise–ovário (HPO) é essencial para o controle do ciclo menstrual, regulando a liberação pulsátil de GnRH, que estimula a secreção de FSH e LH. Portanto, qualquer alteração nesse eixo pode levar à interrupção da menstruação. Nesse contexto, quando a produção de GnRH é suprimida, os níveis de FSH e LH caem, impedindo os ovários de produzir estrogênio e progesterona, o que resulta em anovulação e amenorreia.

Entre as principais causas desse comprometimento está a amenorreia hipotalâmica funcional (AHF), especialmente comum em adolescentes. Ela ocorre por um desequilíbrio energético causado por distúrbios alimentares, atividade física excessiva ou estresse intenso.

Outro fator frequente é o atraso constitucional do crescimento e da puberdade, que representa um atraso temporário na ativação do eixo HPO, geralmente com base genética. Além disso, doenças inflamatórias, crônicas ou graves, como a doença celíaca ou doenças inflamatórias intestinais, também podem suprimir esse eixo e causar amenorreia como manifestação secundária à condição principal.

Além disso, tumores da hipófise, como os prolactinomas, elevam os níveis de prolactina e inibem o funcionamento do eixo. Da mesma forma, outros adenomas hipofisários produtores de ACTH, TSH ou GH também podem interferir na menstruação.

Por fim, entre as causas mais raras estão:

• Deficiências congênitas na produção de GnRH, como na síndrome de Kallmann.
• Infarto da hipófise (síndrome de Sheehan).
• Doenças infiltrativas (câncer, sarcoidose, hemocromatose).
• Craniofaringioma.
• Doenças autoimunes.
• Síndrome da sela túrcica vazia.

Disfunções gonadais (ovarinas)

Os hormônios sexuais femininos, estrogênio e progesterona, são fundamentais para o ciclo menstrual:

• O estrogênio promove o crescimento do endométrio.
• A progesterona estabiliza e amadurece o endométrio, sendo que sua queda é o gatilho para a menstruação.

Dessa forma, quando há deficiência desses hormônios, especialmente por falha ovariana, o ciclo é interrompido e ocorre amenorreia. Essa disfunção ovariana pode ter origem congênita ou adquirida.

Na amenorreia primária, uma causa comum é a disgenesia gonadal, especialmente na síndrome de Turner (cariótipo 45,X).

Já a insuficiência ovariana primária caracteriza-se pela perda da função folicular antes dos 40 anos. Suas causas incluem alterações genéticas, efeitos de radioterapia ou quimioterapia, doenças autoimunes, infecções, infiltrações ovarianas ou cirurgias.

Outras endocrinopatias que afetam o eixo HPO

Diversas alterações hormonais podem interferir no funcionamento do eixo hipotálamo-hipófise-ovário (HPO), sendo mais frequentemente associadas à amenorreia secundária.

Um exemplo comum é a elevação dos níveis de andrógenos, como ocorre na síndrome dos ovários policísticos (SOP), principal causa de amenorreia relacionada à hiperandrogenemia. Mulheres com SOP geralmente apresentam excesso de andrógenos, ciclos menstruais irregulares e alterações metabólicas.

Além disso, outras causas menos frequentes de excesso de andrógenos incluem:

• Hiperplasia adrenal congênita não clássica.
• Tumores produtores de andrógenos.
• Síndrome de Cushing.

Ademais, a hiperprolactinemia também pode afetar o eixo HPO, sendo geralmente causada por prolactinomas, embora situações como esforço físico intenso, estresse, insuficiência renal crônica e uso de certos medicamentos (como antipsicóticos e antidepressivos) também possam elevá-la.

Por fim, distúrbios endócrinos como alterações na função tireoidiana (hipo ou hipertireoidismo), diabetes mellitus mal controlado e insuficiência adrenal são outros fatores que podem prejudicar a regulação hormonal e levar à amenorreia.

Amenorreia fisiológica

Situações naturais, como gravidez, lactação e menopausa, elevam ou reduzem hormônios sexuais de modo a inibir o eixo HPO, produzindo ausência de menstruação dentro da normalidade biológica.

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Amenorreia induzida por medicamentos

Fármacos que atuam no eixo HPO ou no endométrio podem provocar atrofia endometrial, hiperprolactinemia ou supressão hormonal, levando à amenorreia secundária. Os principais incluem:

• Anticoncepcionais com progestina.
• Quimioterápicos.
• Antipsicóticos.
• Antidepressivos.
• Opioides.

Etapas da investigação diagnóstica da amenorreia primária

A investigação clínica da amenorreia primária deve ser direcionada pela história detalhada, exame físico minucioso e exames complementares adequados. A seguir, descreve-se uma abordagem prática baseada em parâmetros clínicos, hormonais e de imagem para o diagnóstico da amenorreia primária.

História clínica e exame físico

A investigação inicia‑se com a confirmação de que a paciente atende aos critérios de amenorreia primária (≥ 15 anos sem menarca com caracteres sexuais secundários, ou ≥ 13 anos sem menarca e sem mamas).

Em seguida, a anamnese foca:

• Sequência puberal (estirão, desenvolvimento de pelos axilares/púbicos, desenvolvimento mamário).
• Histórico familiar de puberdade tardia ou síndromes genéticas.
• Crescimento e proporções corporais, visto que baixa estatura e envergadura menor que a altura sugerem síndrome de Turner ou deficiência de GH.
• Sintomas de hiperandrogenismo, como acne, hirsutismo, virilização.
• Sintomas de hiperprolactinemia, como galactorreia.
• Estresse, alterações ponderais, dieta restritiva ou treino extenuante, que apontam para amenorreia hipotalâmica funcional;
• Uso de fármacos.
• Sintomas de doenças hipotálamo-hipofisárias, como cefaleia e alterações visuais.

Por sua vez, o exame físico deve incluir a avaliação de:

• Estadiamento de Tanner.
• Crescimento, incluindo altura, peso e envergadura.
• Estigmas de Turner, como pescoço alado e tórax em escudo.
• Alterações de pele, como hirsutismo, acne ou estrias.
• Desenvolvimento genital (clitóris, pelos, comprimento vaginal, hímen, colo).
• Palpação/visualização de útero e ovários.
• Avaliação de vagina e colo do útero.

Avaliação laboratorial e exames de imagem

Além da história, a investigação da amenorreia primária envolve uma abordagem sistematizada que combina exames laboratoriais e de imagem para identificar as causas subjacentes.

Nesse contexto, durante avaliação inicial busca-se determinar a presença ou ausência de estruturas genitais internas, além de analisar os níveis hormonais que refletem a função dos ovários, hipófise e hipotálamo.

Ultrassonografia pélvica

A ultrassonografia pélvica é indicada quando a presença ou integridade do útero e da vagina não é claramente identificada no exame físico.

Esse exame confirma a existência ou ausência de órgãos reprodutivos como ovários, útero e colo do útero, além de auxiliar na identificação de obstruções no trato genital que podem causar dor cíclica.

Testes laboratoriais

Os testes laboratoriais iniciais incluem a dosagem de:

• Níveis séricos de gonadotrofina coriônica humana (hCG).
• Hormônio folículo-estimulante (FSH).
• Hormônio estimulante da tireoide (TSH).
• Prolactina (PRL).

Além disso, alguns profissionais também recomendam medir o estradiol sérico para avaliar o status estrogênico e a tiroxina livre (T4) para investigar possíveis casos de hipotireoidismo central.

Avaliação adicional

A interpretação dos resultados laboratoriais, associada ao exame físico, guia a avaliação subsequente.

Níveis elevados de FSH sugerem insuficiência ovariana primária, demandando cariótipo para identificar alterações cromossômicas, como a síndrome de Turner.

Quando o FSH está normal ou baixo, pode-se estar diante de disfunções centrais hipotálamo-hipofisárias, anormalidades anatômicas do trato genital ou distúrbios endócrinos. A presença ou ausência do desenvolvimento mamário auxilia na categorização desses casos.

• Se desenvolvimento mamário baixo/normal, investiga-se a presença de condições como síndrome dos ovários policísticos (SOP), hiperprolactinemia e hipotireoidismo.
• Se não houver evidência de desenvolvimento mamário, realiza-se uma segunda amostra para LH e FSH.
  • Quando os níveis de LH e FSH estiverem muito baixos (indetectáveis ou próximos ao limite inferior do teste), deve-se suspeitar de deficiência congênita de GnRH, atraso constitucional da puberdade ou outras alterações no eixo hipotálamo-hipofisário.
  • Quando o LH estiver baixo e o FSH baixo ou dentro dos valores normais, a amenorreia hipotalâmica funcional deve ser considerada, especialmente se houver histórico de transtornos alimentares, prática excessiva de exercícios ou estresse. Doenças sistêmicas graves também podem provocar alterações no ciclo menstrual.

Etapas da investigação diagnóstica da amenorreia secundária

Da mesma forma que na amenorreia primária, a investigação da amenorreia secundária exige uma abordagem sistematizada que combina a história clínica detalhada, exame físico minucioso, exames laboratoriais e de imagem para identificar as causas subjacentes.

História clínica e exame físico

A investigação da amenorreia secundária começa com a confirmação da ausência de gravidez, por meio da dosagem da subunidade beta da gonadotrofina coriônica humana (hCG), sendo o exame sanguíneo mais sensível.

Na sequência, o histórico clínico deve abordar fatores que podem causar ou estar associados à amenorreia, como:

• Estresse.
• Mudanças no peso corporal.
• Distúrbios alimentares.
• Uso de medicamentos.
• Sintomas de hiperandrogenismo.
• Sinais de doenças hipotálamo-hipofisárias.
• Sintomas de deficiência estrogênica, como ondas de calor e ressecamento vaginal.
• Histórico de procedimentos uterinos ou infecções que possam provocar aderências.

O exame físico, por sua vez, complementa a avaliação clínica, incluindo:

• Medidas antropométricas (altura, peso e índice de massa corporal).
• Inspeção de sinais de hiperandrogenismo.
• Observação de características cutâneas.
• Exame das mamas para identificar galactorreia.
• Avaliação ginecológica para detectar sinais de atrofia vaginal ou outras alterações. E

Avaliação laboratorial e exames de imagem

Após descartar gravidez, a avaliação laboratorial inicial para amenorreia secundária inclui:

• Dosagem de hormônio folículo-estimulante (FSH).
• Prolactina (PRL).
• Estradiol (E2).
• Hormônio estimulante da tireoide (TSH)

Estradiol e FSH

A dosagem de estradiol (E2) sérico, em conjunto com o FSH, é útil na avaliação da função do eixo hipotálamo-hipófise-ovário.

• Quando o E2 está baixo ou normal e o FSH elevado, isso aponta para insuficiência ovariana primária (IOP). Além disso, a presença de sintomas como ondas de calor e secura vaginal reforça o diagnóstico.
• Já a combinação de E2 baixo ou normal com FSH também baixo ou normal, sugere hipogonadismo hipogonadotrófico, que pode ter origem central (hipotalâmica ou hipofisária). Nesse cenário, as causas mais prováveis incluem distúrbios hipotalâmico-hipofisários ou síndrome dos ovários policísticos (SOP). A avaliação do hormônio LH pode ser útil em casos selecionados para diferenciar SOP de amenorreia hipotalâmica funcional, com base na relação entre FSH e LH e no estado estrogênico da paciente

Testosterona total

Em situações de suspeita clínica de hiperandrogenismo, é recomendada a dosagem de testosterona total. Também é comum solicitar a dosagem de 17-hidroxiprogesterona para excluir a forma não clássica da hiperplasia adrenal congênita por deficiência de 21-hidroxilase.

Prolactina

A elevação leve da prolactina (PRL), por outro lado, pode ser transitória, associada a fatores como estresse, alimentação, atividade física ou relações sexuais.

• Quando a dosagem inicial indica níveis abaixo de 50 ng/mL, recomenda-se repetir o exame em condições ideais (jejum matinal e repouso).
• Se a elevação for confirmada ou os níveis forem superiores a 50 ng/mL, é indicada uma ressonância magnética (RM) da hipófise, a menos que uma causa evidente, como hipotireoidismo ou uso de medicamentos, seja identificada.

TSH

Além disso, distúrbios tireoidianos podem impactar o ciclo menstrual. Nesse contexto, a dosagem de TSH geralmente é suficiente para diagnóstico, com exceção dos casos centrais, em que tanto TSH quanto T4 livre estão baixos.

Teste de provocação com progesterona

Por fim, em mulheres com histórico de procedimentos intrauterinos e exames hormonais normais, deve-se considerar a síndrome de Asherman (aderências intrauterinas). O teste de provocação com progesterona é o primeiro passo diagnóstico.

Se após o teste de provocação com progesterona não houver sangramento, utiliza-se uma combinação de estrogênio e progesterona para avaliar a resposta endometrial. A ausência de sangramento após esse regime sugere cicatriz uterina, confirmada por histerossalpingografia ou histeroscopia.

Exames de imagem

A RM de sela túrcica é indicada quando não se encontra explicação evidente para o hipogonadismo hipogonadotrófico, principalmente se houver sintomas como cefaleia, alterações visuais ou sinais de disfunção hipofisária.

Condutas terapêuticas conforme etiologia

O manejo da amenorreia deve focar na identificação e correção da causa de base, com acompanhamento contínuo para prevenir ou tratar possíveis complicações associadas.

Anormalidades do trato de saída

Obstruções anatômicas como hímen imperfurado ou estenose cervical geralmente requerem correção cirúrgica.

Todavia, malformações congênitas vaginais podem ser tratadas com dilatadores vaginais ou com técnicas cirúrgicas, dependendo da decisão compartilhada entre paciente e equipe médica.

Após o tratamento, é essencial monitorar possíveis complicações, como endometriose e aderências pélvicas, além de oferecer suporte psicológico e orientação sobre grupos de apoio.

Distúrbios hipotalâmicos, hipofisários e gonadais

Mulheres com deficiência de produção hormonal (como na insuficiência ovariana primária ou síndrome de Kallmann) devem receber terapia de reposição hormonal. O regime padrão inclui estradiol contínuo, progesterona cíclica, cálcio, vitamina D e prática regular de exercícios para manutenção da saúde óssea.

Por outro lado, se houver função folicular intermitente e desejo contraceptivo, métodos hormonais combinados ou dispositivos intrauterinos podem ser utilizados, com atenção ao risco tromboembólico.

Quanto à amenorreia hipotalâmica funcional (AHF), o foco do tratamento é o restabelecimento do equilíbrio energético, com ganho de peso, redução do estresse e tratamento de transtornos alimentares.

Por fim, no caso dos prolactinomas, a cabergolina, um agonista dopaminérgico, é o tratamento de primeira escolha. Macroadenomas, por sua vez, podem necessitar de cirurgia. Além disso, quando a causa da hiperprolactinemia é medicamentosa, recomenda-se suspender o agente envolvido.

Outras endocrinopatias do eixo HPO

O tratamento deve focar na causa primária:

• Síndrome dos ovários policísticos (SOP) e diabetes: devem ser abordados com mudanças no estilo de vida, como dieta balanceada, atividade física e controle do peso.
• Distúrbios tireoidianos e outras disfunções hormonais exigem terapia farmacológica específica.

Amenorreia fisiológica ou induzida por medicamentos

Essa forma de amenorreia geralmente regride com o fim do evento fisiológico (como gravidez, lactação ou menopausa) ou com a suspensão da medicação envolvida.

Todavia, antes de modificar o esquema terapêutico, é necessário avaliar cuidadosamente o risco-benefício. Dessa forma, se a suspensão do fármaco causador de hiperprolactinemia não for viável, pode-se considerar o uso de agonistas dopaminérgicos, com acompanhamento clínico atento.

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Referências

• Nawaz, G. et al. Amenorréia. National Library of Medicine, 2024.
• Welt, C. K.; Barbieri, R. L. Evaluation and management of primary amenorrhea. UpToDate, 2024.
• Welt, C. K.; Barbieri, R. L. Evaluation and management of secondary amenorrhea. UpToDate, 2024.