Descubra indicações sobre aplicação das gonadotrofinas no tratamento da infertilidade

Como médico, estar capacitado para indicar ou contraindicar corretamente tratamentos com gonadotrofinas é de suma importância no contexto da infertilidade. Ao fazer uso criterioso desses tratamentos, os médicos podem ajudar a superar obstáculos que impedem a gravidez, oferecendo esperança e oportunidades a casais que lutam contra a infertilidade.

O objetivo desta publicação é trazer os principais pontos sobre as indicações de aplicação das gonadotrofinas no tratamento da infertilidade e o processo de acompanhamento do paciente. Boa leitura!

Prevalência da infertilidade mundial 

A infertilidade é um problema global que afeta uma significativa parcela da população. 

A prevalência da infertilidade varia de acordo com a região do mundo, mas em geral, estudos indicam que cerca de 10 a 15% dos casais inférteis são afetados pela infertilidade primária. Isso significa a incapacidade de conceber após pelo menos um ano de relações sexuais regulares sem uso de contraceptivos.

Já a infertilidade secundária ocorre quando um casal que já teve um filho enfrenta dificuldades para conceber novamente. Sua prevalência é semelhante à da infertilidade primária.

A infertilidade feminina ainda é uma causa muito estudada, embora pelo preconceito cultural seja muito superestimada pelo senso comum, que minimiza as causas masculinas de infertilidade. No entanto, estudos recentes demonstram que cerca de 30% dos casos de infertilidade são devido a fatores masculinos, 30% são devido a fatores femininos, e 30% a causas combinadas de ambos os parceiros. Os 10% restantes são de causas desconhecidas.

Principais causas da infertilidade

As causas da infertilidade podem variar amplamente, e é importante realizar uma avaliação detalhada para determinar a causa específica em cada caso.

Algumas das causas mais comuns incluem:

• Problemas de ovulação, com presença de ciclos anovulatórios ou mesmo uma anovulação frequente, podendo ser causada por condições como a Síndrome de Ovários Policísticos (SOP) ou mesmo a Insuficiência Ovariana Prematura (IOP); 
• Patologias tubárias, causadas por danos ou obstruções nas tubas uterinas, muitas vezes devido a infecções prévias, endometriose ou cirurgias, podem impedir a fertilização;
• Endometriose, uma das principais causas de comprometimento da função ovariana e infertilidade;
• Fatores uterinos, como presença de leiomiomas ou aderências, como na Síndrome de Ashermann;
• Idade avançada, o que torna a concepção mais difícil;
• Causas desconhecidas, ou seja, não sendo possível identificar uma causa específica de infertilidade. 

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Como diagnosticar a infertilidade?

Como já comentamos acima, a infertilidade nem sempre é de origem feminina. É importante que na sua consulta com a paciente e seu parceiro, essa dúvida seja muito bem esclarecida. 

A investigação da infertilidade feminina pode ser extensa e longa. Como veremos, podem ser feitos diferentes testes para entender a sua origem. Por essa razão, antes de submeter a mulher a esse processo investigativo, o primeiro passo é realizar uma análise do sêmen do parceiro, a fim de descartar o fator masculino. 

Feito isso e, caso não sejam identificadas alterações quaisquer, o próximo passo é realizar uma documentação da função ovulatória normal. Pense que mulheres com menstruação regular aproximadamente a cada quatro semanas quase sempre são ovulatórias.

Em seguida, um teste para descartar oclusão tubária e avaliar a cavidade uterina deve ser realizado. 

Geralmente realizamos uma histerossalpingografia (HSG) ou ultrassonografia com histerossalpingo-contraste (HyCoSy), que avalia tanto o útero quanto as trompas, mas a laparoscopia com cromotubação combinada com histeroscopia pode ser mais apropriada em mulheres com suspeita de endometriose. O azul de metileno diluído pode ser usado para o corante de cromotubação. 

Portanto, em resumo, temos o seguinte passo a passo para a avaliação e diagnóstico de infertilidade: 

1. Avaliação do sêmen do parceiro;
2. Documentação da função e reserva ovariana da paciente;
3. Investigação de oclusão tubária ou uterina, por meio de exames como a histerossalpingografia. 

Diagnóstico da infertilidade por avaliação ovariana 

A diminuição da reserva ovariana pode afetar a qualidade, quantidade e potencial reprodutivo dos oócitos. 

Diretrizes de organizações nacionais oferecem orientações, no entanto, não existe um teste ideal para a avaliação da reserva ovariana. Vários testes de triagem estão em uso, mas nenhum deles é altamente confiável na previsão do potencial de gravidez. Portanto, a coordenação de múltiplos testes proporciona a avaliação mais abrangente.

A avaliação da reserva ovariana é geralmente realizada por meio da medição dos níveis de hormônio anti-Mülleriano (AMH) e dos níveis de FSH e estradiol no terceiro dia do ciclo menstrual. 

Em certos casos, são empregados outros testes, como o teste de provocação com citrato de clomifeno (CCCT) e a contagem de folículos antrais. Esses testes possuem boa especificidade na previsão de uma resposta fraca em ciclos de fertilização in vitro (FIV), embora seu valor na previsão do resultado da FIV seja mais limitado.

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Indicações para o uso de gonadotrofinas no tratamento da infertilidade

O uso de gonadotrofinas no tratamento da infertilidade age como uma estratégia de indução à ovulação, assim como o clomifeno e inibidores da aromatase. É importante ressaltar que a FDA não aprova inibidores da aromatase para o tratamento de infertilidade, conforme Kuohung et al., 2023 (UpToDate). 

As indicações para o uso de gonadotrofinas conforme a OMS são em mulheres: 

• Anovulatórias normogonadotróficas (classe 2 da OMS) que não ovularam ou conceberam com tratamento com clomifeno e/ou agentes sensibilizadores de insulina;
• Anovulatórias hipogonadotróficas (classe 1 da OMS) com hipopituitarismo ou como terapia de segunda linha;
• Mulheres com amenorreia hipotalâmica. 

Como vemos, trata-se uma abordagem terapêutica eficaz em certos casos em que a infertilidade está relacionada a distúrbios na função ovariana. A indicação do uso de gonadotrofinas pode vaiar a depender da condição base de infertilidade. 

Em mulheres que têm problemas com a ovulação, como anovulação ou ovulação irregular, a administração de gonadotrofinas pode estimular os ovários a produzirem folículos ovarianos maduros. Isso aumenta a probabilidade de ovulação e, consequentemente, a chance de concepção.

Em alguns casos, os ovários podem produzir folículos, mas esses folículos não amadurecem adequadamente. As gonadotrofinas podem ser usadas para promover a maturação dos folículos, tornando-os aptos para a fertilização.

Em caso de mulheres com a Síndrome do Ovário Policístico (SOP), as gonadotrofinas são administradas via injeção podem ser usadas para estimular os ovários a produzirem folículos ovarianos maduros e, assim, induzir a ovulação. Isso é especialmente benéfico para mulheres com SOP que desejam engravidar.

Mecanismo de ação das gonadotrofinas 

As gonadotrofinas são administradas por injeções subcutâneas ou intramusculares, geralmente durante os primeiros dias do ciclo menstrual. O objetivo é estimular os ovários a produzirem óvulos maduros. Isso é particularmente útil em casos de anovulação ou ovulação irregular. 

O FSH é o principal hormônio envolvido na estimulação dos ovários. Ele atua nos folículos ovarianos, iniciando o processo de crescimento e desenvolvimento dos folículos.

Conforme os folículos crescem, eles iniciam a secreção de estradiol. O estradiol desempenha um papel fundamental na preparação do útero para uma possível gravidez, fazendo com que o endométrio engrosse.

À maturidade folicular, tem-se um aumento na produção de LH, que é conhecido como o pico de LH. Esse pico de LH desencadeia a ovulação, ou seja, a liberação do ovócito secundário maduro do ovário. Para controlar o momento da ovulação, uma injeção adicional de gonadotrofina, geralmente o Hormônio Coriônico Gonadotrófico (hCG), é administrada. O hCG imita a ação do LH, desencadeando a liberação do óvulo maduro dos ovários.Após a ovulação, o óvulo é capturado pela tuba uterina e está pronto para ser fertilizado por um espermatozoide. A fertilização pode ocorrer através de relações sexuais programadas, inseminação artificial (IA) ou fertilização in vitro (FIV), dependendo da situação clínica.

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Monitoramento da estimulação ovariana 

O tratamento com gonadotrofinas requer uma monitorização cuidadosa da resposta ovariana para ajustar a dosagem e evitar complicações, como a síndrome de hiperestimulação ovariana (SHO). 

O monitoramento costuma ser realizado por meio de: 

• Ultrassonografia transvaginal;
• Dosagem de hormônios;
• Ajuste de dosagem;
• Prevenção da síndrome de hiperestimulação ovariana (SHO);
• Administração da injeção de HCG;
• Acompanhamento após a evolução.

Ultrassonografia transvaginal

A ultrassonografia transvaginal é uma ferramenta essencial para monitorar a resposta ovariana ao tratamento com gonadotrofinas. Ela permite a visualização direta dos ovários e dos folículos em desenvolvimento.

Os exames de ultrassonografia são realizados em intervalos regulares durante a estimulação ovariana. Os principais parâmetros avaliados incluem:

• Número de folículos;
• Tamanho, estimando a maturidade;
• Espessamento do endométrio. 

Os níveis sanguíneos de hormônios, como o estradiol e o hormônio luteinizante (LH), são medidos em intervalos específicos durante o tratamento.

O estradiol é um indicador do desenvolvimento folicular, enquanto o LH é monitorado para ajudar a prever o momento da ovulação. Os resultados dos exames de sangue são frequentemente combinados com os dados da ultrassonografia para avaliar a resposta ovariana.

Ajustar dosagem das gonadotrofinas

Com base nos resultados dos exames de ultrassonografia e dos níveis hormonais, o médico pode ajustar a dosagem das gonadotrofinas, aumentando ou diminuindo a quantidade administrada. 

O objetivo é otimizar a resposta ovariana, estimulando o desenvolvimento de múltiplos folículos sem induzir uma resposta excessiva.

Prevenção da síndrome de hiperestimulação ovariana (SHO)

Um dos principais riscos da estimulação ovariana é a SHO, uma condição em que os ovários respondem excessivamente às gonadotrofinas. 

O monitoramento frequente ajuda a identificar sinais precoces da SHO, como o aumento rápido do tamanho dos ovários ou o acúmulo de fluído no abdômen, permitindo a intervenção imediata para prevenir complicações graves.

Administração da injeção de HCG

Quando os folículos atingem o tamanho adequado e a resposta ovariana é considerada ideal, uma injeção de hCG é administrada para desencadear a ovulação. O momento preciso da injeção de hCG é crítico para garantir que a ovulação ocorra no momento ideal para a fertilização. O HCG age de maneira semelhante ao LH natural do corpo, que desencadeia a ovulação.

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Referências 

• Female infertility: Evaluation. Wendy Kuohung, MD. UpToDate
• Female infertility: Treatments. Wendy Kuohung, MD. UpToDate
• Gonadotrofinas versus citrato de clomifeno com ou sem inseminação intrauterina em mulheres com anovulação normogonadotrópica e falha de clomifeno (M-OVIN): um ensaio fatorial randomizado dois por dois. Weiss NS. PubMed.